近日，诺奖得主、华盛顿大学蛋白质设计研究所（IPD）主任戴维·贝克（David Baker）因在设计全新蛋白质方面的开创性贡献，被伦敦皇家学会（Royal Society）授予克鲁恩奖章（Croonian Medal）。
按照惯例，获奖科学家会发表一场演讲，回顾自己数十年间的研究，这也是皇家学会在生物科学领域最重要的演讲。但戴维一开场就表示，他要讲的几乎全是过去一两年的工作。
本世纪初，戴维带领团队设计出第一个自然界中不存在的蛋白质 Top7，证明从零开始造蛋白是可行的。而过去三年，蛋白质设计领域的时间刻度一直在压缩：一开始，学界还在讨论生成式模型能否可靠地造出一个能折叠的新蛋白质；到 2025 年底，AI 从头设计的酶已经在多种化学反应中逼近天然酶的催化效率。
时至今日，科学家不必再反复证明蛋白质设计的可行性，关键的问题变成，这些蛋白质可以用来做什么？
在这场演讲中，戴维给出的答案是：AI 辅助蛋白质设计第一次赋予人类在分子层面编程物质的能力。他展示了一条已成形的技术阶梯：让蛋白质从认准靶标，到只在特定条件下起效，再到催化化学反应、操控 DNA、组装新材料，甚至用于构建可定向搬运物质的分子机器，终极目标是造出基于蛋白质的计算系统。
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结合不再是瓶颈，蛋白质要变成启动开关
如何用 AI 生成自然界中并不存在的蛋白质？据戴维介绍，他们借鉴了图像生成的方法：先将大量已知的蛋白质结构打散成近乎随机的状态，再训练模型学会反向去噪，把随机状态一步步还原成有意义的结构。这让 AI 能从一团随机排列的氨基酸出发，逐步设计出能正常折叠的全新蛋白质。
更关键的是，这个过程不是完全随机的：给定一个受体、一段 DNA，甚至是一组原子的位置坐标，模型就会根据目标生成对应的蛋白质结构。
蛋白质是执行生命功能的核心分子，承担着细胞中的催化、信号传递、物质运输、免疫防御等功能。自然界现有的蛋白质无一例外都是亿万年进化的产物。从零设计蛋白质，意味着人类不再受进化路径的约束，可以直接针对某个目标造一把“分子钥匙”。
这类任务中，最基础的一环是结合，即让设计出的蛋白质“抓住”某个指定靶点，进而实现治疗疾病等一系列复杂功能。在戴维看来，这个问题在当下已经接近解决。
他进一步举例表示，为肿瘤坏死因子受体（TNF receptor，一类在炎症中起核心作用、也是多种自身免疫病药物靶点的受体）设计的结合蛋白，已经能够达到极高的亲和力，目前正向临床推进。
与阿尔茨海默病密切相关的 tau 蛋白是一种内在无序蛋白（intrinsically disordered protein），它是一条松散的肽链，没有固定三维结构，很难设计结合蛋白。对此，团队的做法是在预测其折叠方式的同时，针对性地生成结合蛋白。后者在抓住无序链的瞬间把它固定成确定的形状，从而把原本无从下手的靶点变成可以稳定结合的对象。
当抓得住靶点从挑战变成常规操作，AI 蛋白设计领域的注意力就转向了结合之后的精准控制：“是药三分毒”，分子药物的关键矛盾不在于疗效，而是能不能只在该起作用的地方起作用。例如，激活免疫系统的蛋白质如果在全身持续开启，其毒性足以抵消疗效。
为了让药物抵达正确的位置发挥作用，戴维表示，过去两年，团队的主要目标是设计出只在特定条件下才启动的开关蛋白，这些努力已经有了初步成果。
其中，最直接的一类是由外部给药控制的开关：团队设计出可将白细胞介素 -2 受体的两个亚基拉在一起的蛋白，这会触发强烈的免疫激活；需要终止时再加入另一个效应蛋白，设计结构随之改变并产生空间冲突，把受体复合物重新分开，实现对免疫信号持续时间的人为调控。
递送两次药物毕竟有些繁琐，团队还想进一步将触发条件交给环境。一个被遮蔽的干扰素无法结合受体，只有遇到肿瘤细胞表面的特定物质时才能解除“封印”、释放免疫激活信号。
离开人体，同样的逻辑也可以用于植物抗病。戴维团队与英国马克·班菲尔德（Mark Banfield）实验室合作，设计了一个平时处于关闭状态的植物先天免疫模块，只有在病原体蛋白出现时才会触发细胞死亡，从而阻断病原体的复制与传播。
从设计分子形状使其结合得更紧密，到通过结构确定分子在环境中的行为准则，戴维团队正在扩展人为设计蛋白质发挥作用的层级。
今年 9 月，华盛顿大学联合多家机构启动了一个名为 AI BioDesign 的项目，由戴维与基因组学家杰伊·申杜尔（Jay Shendure）共同担任科学负责人，计划五年投入 9,460 万美元，把蛋白质设计能力从分子推至基因调控和细胞功能层面。
酶设计的关键问题也在迭代
生物酶是一种特殊的蛋白质，它可以将分子固定在精确的位置上，加速化学反应。消化、呼吸、DNA 复制，这些关键的生物过程都离不开酶的作用。
由于催化对结构精度的要求远高于结合，从头设计酶长期是蛋白质设计领域内最难的课题，早年间，通用的办法是大规模筛选加定向进化，才能让蛋白质从几乎无活性的起点爬到勉强可用。但如今，AI 提供的候选设计中，直接可用的比例大幅提升。
更强的设计能力需要更好的 AI 模型。讲到这里，戴维提到了一个外界还很陌生的模型型号：RFD4（RFdiffusion 第四代），RFdiffusion 是 IPD 从 2023 年开始推出的蛋白质生成模型系列，已公开的第三代可在蛋白质、小分子、核酸共存的条件下生成全原子结构。
对于 RFD4 的技术亮点，戴维表示，新一代模型的设计成功率与实用性都明显跃升。例如，为降解农药中常见的有机磷物质，团队先用量子化学算出降解所需关键原子结构，再造出对应蛋白质，像夹具一样把它们牢牢卡住。戴维还强调，RFD4 生成的许多结构基本上从第一轮起就有活性。
负责将氨基酸连成蛋白质的肽键是最稳定的化学键之一，因此，提高人工设计蛋白酶的切割效率一直是个难题。今年 10 月，戴维团队连续在《自然》（Nature）发表两篇论文，分别用半胱氨酸和锌离子两种催化机制实现了从头设计的蛋白酶，其中，金属蛋白酶的催化效率是自发反应的 100 亿倍，并在实验中成功展示了对 TDP-43 蛋白（肌萎缩侧索硬化症相关蛋白）的切割能力。
在人类与艾滋病病毒的长期抗争中，2022 年问世的来那卡帕韦（lenacapavir）是一种强效药物，一针管半年。但由于其分子结构复杂，合成成本一直居高不下。戴维团队为其设计出一类专用酶，不仅能催化合成路径中的关键一步，还省去了最耗时的手性分离步骤。
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这种催化能力正在向基因编辑领域延伸。据戴维介绍，团队设计出一种能识别 8~12 个碱基特定序列的蛋白质，可以仅在单一位点切割 DNA。他认为，这类工具的功能类似 CRISPR-Cas9 系统，且体积更小，更容易递送至靶点。
为何选择催化作为蛋白质设计的优先应用方向？原因在于规模。答疑环节，有人问起这项技术的局限，戴维表示，设计一公斤蛋白质还可以，但做一千吨就很难了。在生物催化领域，少量酶就能驱动大规模化学转化，避开了产量的限制。
离开生物医药，构建可循环工作的蛋白质机器
在演讲后半段，戴维几乎完全离开了医药领域，把蛋白质设计的应用从“治疗分子”拓展至“可编程材料”和“可循环工作的分子机器”，在材料科学和化学工程领域发挥作用。
他举例，稀土元素的分离是一个典型的工业难题，这些元素化学性质高度相似，常规提取依赖大量溶剂和高能耗流程。团队设计了一系列结合口袋，分别对不同稀土离子表现出不同偏好，这为稀土回收提供了一条在温和水相条件下进行的可能路径。
另一个方向是用蛋白质组织无机材料的生长，例如设计出可引导羟基磷灰石（骨骼和牙齿的主要矿物成分）、二氧化钛等无机材料定向生长的蛋白质管道等，这些工作把蛋白质变成了精确的原子级可编程材料。
戴维还补充道，相比大多数人工纳米材料，蛋白质有一个难以替代的优势：完全可生物降解。
在演讲的最后，戴维展示了一个有些“炫酷的”应用：光控铰链蛋白，这种蛋白可以受不同波长的光驱动，在两个构象之间切换，改变与周围蛋白质的结合性，这正是制造分子机器所需的基本能力。团队下一步想用化学燃料驱动同样的循环，先让蛋白质沿着轨道行走。
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至于更远的未来，戴维还计划构建基于蛋白质的计算系统。早在 2020 年，团队就在《科学》（Science）发文，宣布设计出由全新蛋白质构成的逻辑门，并在人源 T 细胞中演示用其调控基因表达。
在演讲的答疑环节，他也提到正在为 CAR-T 疗法设计可切换的判断逻辑，让细胞感知自身的耗竭状态并作出响应。这类工作将让蛋白质不只是执行功能的分子，进一步成为可以执行运算的元件。
2024 年的诺贝尔化学奖表彰的是计算蛋白质设计，但从戴维的演讲中，我们不难发现，拿奖只是这个领域的中点。
AI 设计蛋白质的能力边界正快速拓宽，从单个分子的形状到分子在系统中的行为，从治疗性蛋白到工业催化和功能材料，从静态结构到能够循环工作的机器。
即便全氟化合物降解这样的硬约束依然存在，需要解决的问题变多了，但能做的事也在变多。戴维对整体前景保持乐观，在他看来，这个领域的发展，某种程度上受限于我们的想象力。
参考内容：
https://royalsociety.org/science-events-and-lectures/2026/11/croonian-prize-lecture/
https://www.youtube.com/watch?v=1mu3x97th90
https://doi.org/10.1038/s41586-026-11143-w
https://doi.org/10.1038/s41586-026-11167-2
https://newsroom.uw.edu/news-releases/ai-biodesign-project-aims-to-adapt-natures-design-rules/
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay2790
运营/排版：何晨龙
注：封面/首图由 AI 辅助生成
