研究背景
抗体是基础研究、诊断和药物开发中最重要的工具之一。而传统获得抗体的方法通常仍依赖动物免疫或大规模文库筛选，实验周期长、筛选规模大，且未必能获得所期望表位的分子。近年来，人工智能驱动的计算设计虽带来曙光，但往往成功率低。如何同时实现表位特异性、具有抗体特征的序列、合理结构和实验可验证性，仍是计算抗体设计中的核心挑战。
研究结果与展望
为解决上述难题，研究团队开发了开源、端到端的、面向指定表位的AI抗体生成框架 Germinal。该框架的核心创新在于将两种互补的抗体设计系统进行协同优化：一方面利用结构预测模型AlphaFold-Multimer确保抗体与靶点结合的精确结构，另一方面整合抗体特异性蛋白质语言模型IgLM来确保设计的序列像真正的抗体。Germinal通过算法在两种模型间寻找最优解，专门针对用户指定的表位进行抗体互补决定区（CDR）的“从头设计”。
对于每个靶点，本研究仅实验测试了 43 至 101 个设计纳米抗体候选体，即在所有四个靶点上均获得了经实验验证的结合分子。这些纳米抗体能够在哺乳动物细胞中表达，其中最佳分子的结合亲和力达到约42纳摩尔。进一步的丙氨酸突变和结构解析结果验证了这些从头设计的纳米抗体能够结合预设的目标表位。
图注： Germinal 实现开源、端到端的表位靶向 de novo 抗体设计。
本研究将抗体语言模型 IgLM 与结构预测模型 AlphaFold-Multimer 结合，在用户指定表位上对抗体 CDR 区域进行序列–结构协同设计，并通过计算过滤筛选候选分子。该流程在 PD-L1、IL3、IL20 和 BHRF1 等多个靶点上，仅通过低通量实验验证即获得可表达且具有结合活性的纳米抗体，部分设计体达到纳摩尔级亲和力。
Germinal的诞生标志着高效、精准的表位靶向抗体设计取得了重要突破。它将抗体发现的实验验证数量从上千个大幅缩减至几十个，大幅降低了“湿实验”的门槛。这项技术不仅为资源有限的实验室打开了便捷获取定制化抗体的大门，更有望为开发针对特定病原体（如病毒保守区域）的新型疗法提供强大引擎。研究团队已将全部代码和实验方案开源，旨在促进科学界的广泛使用与共同进步。
作者简介
斯坦福大学高小井（Xiaojing J. Gao） 教授、Brian L. Hie 教授和Luis S. Mille-Fragoso为本研究共同通讯作者。Luis S. Mille-Fragoso、Claudia L. Driscoll 、John N. Wang、 戴昊羽（Haoyu Dai）、Talaw Widatalla和Jim L. Zhang为共同第一作者。高小井（Xiaojing J. Gao） 实验室长期聚焦合成生物学，致力于设计能够在正确细胞和时间发挥功能的分子系统；Brian L. Hie 实验室聚焦机器学习与生物学的交叉，用 AI 方法理解和设计生物分子。
《自然-生物技术》Nature Biotechnology
DOI: 10.1038/s41587-026-03187-0
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Efficient generation of epitope-targeted antibodies with Germinal
《自然-生物技术》
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